Epidemiologia/Mesures d'associació

Introducció

S'ha de diferenciar entre l'«efecte» d'una exposició i «l'associació estadística» entre una exposició i una malaltia. L'efecte és «la quantitat de canvi en la freqüència poblacional de la malaltia causada per un factor determinat» (, pàg. 47). Per tant, parlar d'efecte implica causalitat. Malauradament, "la prova epidemiològica per si mateixa és insuficient per establir la causalitat" ( pàg 26). A més a més, aquest concepte és problemàtic. Comentar aquests problemes està fora de l'abast d'aquestes línies.

Amb els estudis epidemiològics observacionals analítics el que sí que es pot estimar és la magnitud de l'associació estadística entre una exposició i una malaltia. Existeix una associació estadística entre una exposició i una malaltia si la probabilitat de desenvolupar la malaltia en les persones exposades és diferent que en les no exposades ( pàg. 2). Les mesures d'associació estimen la força d'aquesta associació entre l'exposició i la malaltia i reflecteixen el grau en què la freqüència de la malaltia és diferent en exposats i no exposats.

Es presenten algunes de les mesures que permeten quantificar aquest grau d'associació estadística entre una exposició i una malaltia. Per simplificar, s'assumirà que, sinó es diu el contrari, l'estimació de les mesures de freqüència i d'associació són correctes i no presenten cap error sistemàtic (biaix) ni d'influència de cap tercera variable (factor de confusió).

Estudis de cohort

Risc relatiu

Raó de la incidència de la malaltia en la població exposada (I_E+) per la de la població no exposada (I_E-):

[1]

$RR={\frac {Incid{\grave {e}}ncia~en~exposats\,(I_{E+})}{Incid{\grave {e}}ncia~en~no~exposats\,(I_{E-})}}$

Respon a la pregunta de «Quantes vegades és més freqüent la malaltia en les persones exposades en comparació a les no exposades?»: la incidència en els exposats (I_E+) és RR vegades la dels no exposats (I_E-):

$I_{E+}=RR\,\times \,I_{E-}$

Taula 1. Resum dels resultats d'un estudi de cohort. Modificat de Gordis
Després seguiment per veure si malaltia
		Sí	No	Total	PT	Proporció incidència	Taxa d'incidència
Primer selecció	Exposats (E+)	a	b	nE+	PTE+	$PI_{E+}={\frac {\textstyle a}{\textstyle n_{E+}}}$	$TI_{E+}={\frac {\textstyle a}{\textstyle PT_{E+}}}$
	No exposats (E-)	c	d	nE-	PTE-	$PI_{E-}={\frac {\textstyle c}{\textstyle n_{E-}}}$	$TI_{E-}={\frac {\textstyle c}{\textstyle PT_{E-}}}$
PT: Persones-temps: Suma dels temps en risc dels individus de l'estudi. El temps en risc és el període que està l'individu a l'estudi sense presentar la malaltia (o altre esdeveniment estudiat).

El càlcul del Risc Relatiu

• Amb Proporcions d'incidències (PI) (notació de la taula 1):

$RR={\frac {PI_{E+}}{PI_{E-}}}={\frac {\frac {\textstyle a}{\textstyle n_{E+}}}{\frac {\textstyle c}{\textstyle n_{E-}}}}$

• Amb Taxes d'incidència (TI) (notació de la taula 1):

$RR={\frac {TI_{E+}}{TI_{E-}}}={\frac {\frac {\textstyle a}{\textstyle PT_{E+}}}{\frac {\textstyle c}{\textstyle PT_{E-}}}}$

Exemple

Taula 2. Incidència d'almenys una complicació major en els 30 dies del postoperatori segons el nivell bilirubina. La població era de 702 malalts intervinguts electivament de càncer de colon (dades hipotètiques).
	Malaltia
	Sí	No	Total	PT	PI	TI
Bilirubina > 1g/dL (E+)	48	314	362	3.380	${\frac {\textstyle 48}{\textstyle 362}}=0,13$	${\frac {\textstyle 48}{\textstyle 3380}}=0,014$
Bilirubina ≤ 1g/dL (E-)	24	316	340	3.280	${\frac {\textstyle 24}{\textstyle 340}}=0,07$	${\frac {\textstyle 24}{\textstyle 3280}}=0,007$

Estudi hipotètic de cohort sobre l'associació entre els nivells de bilirubina en sèrum i complicació post-quirúrgica major en malalts intervinguts de càncer de colon. Els resultats després de 30 dies de seguiments es mostren en la taula 2.

— RR calculat amb PI:

[2]

$RR={\frac {PI_{E+}}{PI_{E-}}}={\frac {\textstyle 0,133}{\textstyle 0,071}}=1,88$

El RR de malaltia coronària del grup amb nivell de bilirubina alt, comparat amb el de nivell normal, era de 1,88. Mesura la força amb què s'associa el nivell de bilirubina amb les complicacions post-quirúrgiques. Quant més forta és l'associació, més gran és la diferència entre I_E+ i I_E- i més "gran" és el valor del RR (aquí, el significat de «més gran» és una mica especial: vol dir que està més allunyat del número 1).

— RR calculat amb TI:

$RR={\frac {TI_{E+}}{TI_{E-}}}={\frac {\textstyle 0,014}{\textstyle 0,0073}}=1,94$

El RR de complicació post-quirúrgica major del grup amb nivell de bilirubina elevada, comparat amb el de nivell normal, era de 1,94 si s'utilitzen les TI. És un valor molt similar al RR estimat amb les proporcions d'incidències ja que el risc de malaltia és baix.

Interpretació del RR

Quina és la interpretació del RR de 1,88 de l'exemple anterior? La PI estima la incidència de la malaltia en aquesta població i, en aquest sentit, el RR de 1,88 vol dir:

• La incidència del grup exposat és 1,88 vegades la del no exposat ($I_{E+}=1,88\times I_{E-}$).
• Per cada malalt en el grup no exposats hi ha 1,88 malalts en el grup exposats.
• La incidència dels exposats és un 88% més gran que la dels no exposats ($\left(1,88-1\right)\times 100=88\%$).

Si el RR hagués estat de, per exemple, 0,6, significaria que la incidència en la població exposada és 0,6 vegades la de la no exposada. O que la incidència en els exposats és un 40% més petita que la dels no exposats: (0,6 - 1) x 100 = -40% (el signe menys indica que l'exposició redueix la incidència de la malaltia).

El RR real de la població (desconegut) pot tenir bàsicament tres valors diferents:

• RR= 1: incidència en els exposats = incidència en no exposats: no existeix associació entre l'exposició i la malaltia.

• RR > 1: incidència en exposats > incidència en no exposats: associació positiva entre l'exposició i la malaltia. Es pot concloure que existeix una associació entre la exposició i la malaltia , ja que s'està comentant el valor del RR real de la població, no el d'una mostra. Si el RR calculat a partir de les dades d'una mostre és significativament superior de 1, només es podrà concloure que l'exposició és un factor de risc de la malaltia, si es descarta prèviament que aquest resultat és fruit d'algun error en el disseny o realització de l'estudi (biaix) o a la presència de terceres variables que no s'han considerat (factor de confusió).

• RR < 1: incidència en exposats < incidència en no exposats: associació negativa entre l'exposició i la malaltia: l'exposició és un Factor de Protecció. Si el RR calculat a partir de les dades d'una mostre és significativament inferior a 1, només es podrà concloure que l'exposició és un factor de protecció de la malaltia, si es descarta que aquest resultat es fruit d'un biaix o de la presència d'un factor de confusió.

El RR pot prendre qualsevol valor entre zero (si només els no exposats desenvolupen la malaltia) i infinit (si només els exposats desenvolupen la malaltia).

Limitacions

Taula 3. Comparació entre la diferència relativa i l'absoluta per a 3 casos de diferents valors de IE+ i IE-.
	Incidència E+	Incidència E-	RR	IE+ - IE-
1	0,80	0,31	2,6	0,49
2	0,50	0,19	2,6	0,31
3	0,0017	0,00065	2,6	0,00

Si el risc de base (I_E-) és molt petit, el RR no descriu adequadament la diferència entre I_E+ i I_E-. En la taula 3 es presenten tres casos diferents on el RR és el mateix (2,6), però les implicacions clíniques són totalment diferents: en el tercer cas el canvi en la incidència és menyspreable, malgrat que el RR és de 2,6. En aquest cas la diferència d'incidències (0,00) aporta més informació que el RR (2,6) sobre el significat clínic de l'associació entre exposició i malaltia.

Per tant, considerar:

• RR elevat (associació estadística molt forta), però amb un risc de base molt baix (incidència baixa): implica un nombre molt baix de malalts: relativament poc important en termes de salut pública. Seria el cas de l'associació entre aspirina i síndrome de Reye.

• RR baix, amb exposició molt freqüent i risc alt (incidència alta): nombre elevat de malalts: problema importat de salut pública. Seria el cas de la contaminació atmosfèrica i les malalties respiratòries.

Exemple

Lidegaard et al van estudiar els risc de trombosi venosa associat al us d'anticonceptius hormonals en una cohort poblacional danesa. En les dones que portaven menys d'un any d'ús, el RR de trombosi en comparació amb les dones que no en prenien va ser de 4,17 amb interval de confiança del 95% de 3,73 a 46,66. És un risc relatiu molt elevat, però no informa de quin és el risc de base. En aquest cas, el risc base era de 3,05 trombosis per 10.000 dones-anys, un risc molt baix. Malgrat que el risc relatiu era molt elevat (4,17), el risc absolut de les dones que prenien anticonceptius hormonals continuava essent molt baix, 12,7 casos de trombosis per 10.000 dones-any. La confusió entre el risc relatiu i risc absolut, pot tenir importants implicacions de salut pública. L'any 1995 les autoritats sanitàries del Regne Unit van alertar de que els anticonceptius orals anomenats de tercera generació doblaven el risc de trombosi potencialment mortal (RR = 2). Un nombre important de dones van canviar de tipus d'anticonceptiu o el deixaren de prendre i es va estimar que l'any 1996 van tenir lloc uns 13.600 avortaments addicionals i entre les noies de menys de 15 anys, el nombre d'avortaments va augmentar un 16%. Tanmateix, el risc absolut era molt baix: per cada 7.000 dones que prenien anticonceptius de tercera generació, dos tenien trombosis, un risc molt més baix que l'associat a l'avortament.

Taula 4: Relació entre els nivells de colesterol i risc de malaltia coronària en els homes de 30-49 anys als 12 anys de seguiment. Estudi de Framingham [Truett-1967].

Colesterol en sèrum (mg/100ml) inici estudi	Població de risc a l'inici	Casos malaltia coronària	PI per 1.000 persones	RR
<190	340	13	38,2	${\frac {\textstyle 38,2}{\textstyle 38,2}}=1$
190-219	408	18	44,1	${\frac {\textstyle 44,1}{\textstyle 38,2}}=1,2$
220-249	421	40	95,0	${\frac {\textstyle 95,0}{\textstyle 38,2}}=2,5$
≥ 250	362	57	157,5	${\frac {\textstyle 157,5}{\textstyle 38,2}}=4,1$
RR: es calcula dividint la PI de qualsevol nivell de colesterol per la PI del grup amb colesterol < 190mg/100 ml.

Estimació RR amb més d'un nivell d'exposició

L'estudi de cohorts de Framingham (un poble dels EUA) estudia els factors de risc de la malaltia coronària. A la Taula 4 es presenta la relació entre nivells de colesterol en sèrum al entrar a l'estudi i risc de malaltia coronària en els primers 12 anys de seguiment, pels homes que tenien 30-49 anys al entrar a l'estudi [Truett-1967].

En aquest cas no existeixen exposats i no exposats, sinó que l'exposició adoptava quatre valors diferents (colesterol <190, 190-219, 220-249, ≥250). Per calcular el RR, es comparen totes les incidències amb la d'un únic grup o grup de referència. És desitjable que el grup de referència tingui les característiques [KKM-1982, pàg. 141]:

• Que sigui prou gran com perquè l'estimació de la freqüència de la malaltia sigui precisa (amb poc error aleatori).
• Que sigui relativament homogeni respecte el risc de la malaltia.
• Que sigui un grup de referència «natural», p. ex. el grup amb menor risc de contreure la malaltia (d'aquesta manera, els riscos relatius que s'obtindran seran tots més grans que 1, facilitant la lectura i la interpretació dels resultats).

El grup de referència (no exposat) era el de nivell de colesterol <190 mg/100 ml. Se li assignava un risc relatiu d'1 i tots els RR es calculaven utilitzant com a denominador la PI d'aquest grup (38,2). Pot observar-se que existeix una associació entre colesterol i malaltia coronària: a mida que augmenten els nivells de colesterol augmenta el risc. Si no existís cap error (aleatori, biaix o factor de confusió) es podria afirmar que el colesterol és un factor de risc per a la malaltia coronària.

Taula 5: Freqüència de embaras no desitjant en funció del mètode contraceptiu utilitzat [Winner2012]

Mètode contraceptiu	Embaras no desitjat	Total persones-any	Taxa d'incidència (%)	RR
A	21	7.655	${\frac {\textstyle 21}{\textstyle 7655}}\times 100=0,27$	$1$
B	2	902	${\frac {\textstyle 2}{\textstyle 902}}\times 100=0,22$	${\frac {\textstyle 0,22}{\textstyle 0,27}}=0,81$
C	133	2.924	${\frac {\textstyle 133}{\textstyle 2924}}\times 100=4,5$	${\frac {\textstyle 4,5}{\textstyle 0,27}}=16,6$

Exemple

Es van seguir a 7.486 dones d'edats entre 14 i 45 sexualment actives i que utilitzaven algun mètode anticonceptiu [Winner2012]. L'esdeveniment d'interès era la falla del mètode anticonceptiu. La variable independent era el mètode anticonceptiu (A, B o C). Els resultats es presenten a la taula 5. El mètode A s'utilitza com a referència per l'estimació del RR dels mètodes B i C. El RR d'embaràs amb el mètode B respecte al mètode A va ser de 0,81 (la TI del mètode B va ser 0,81 vegades la del mètode A, o un 19% menor: $(0,81-1)\times 100=19$.

Interval de confiança del 95%

Els valors de RR calculats són una estimació del RR veritable de la població. Tanmateix, si s'extreuen de la població estudiada mostres diferents de la mateixa grandària i construïdes de la mateixa forma que la mostra original de l'estudi, s'obtindran valors similars del RR, però no necessàriament idèntics. Per tant, a aquestes estimacions se li han d'associar un interval de confiança a fi d'avaluar quins són els valors més plausibles del RR a la població i per saber amb quina precisió s'estima.

L'interval de confiança també permetrà conèixer la precisió de l'estimació del RR i, sota la assumpció de que a la població el RR és de 1, poder rebutjar la hipòtesi que el valor trobat és diferent a 1 com a conseqüència de l'atzar (o, en altres paraules, que no és plausible que en la població el RR sigui d'1), és necessari calcular l'interval de confiança del RR.

Un interval de confiança consisteix en dos valors, un superior i un inferior, que suggereix la situació del valor del RR de la població i la precisió amb què s'ha mesurat el RR. Un interval de confiança del 95% per un RR d'una determinada població seran dos valors de forma que, si es realitza repetidament el mateix estudi en mostres similars de la mateixa grandària, el 95% dels intervals contindran el vertader RR de la població. El RR estimat no segueix una distribució normal , el que complica el càlcul de l'interval. Però, una estimació aproximat de l'interval de confiança del 95% pel verdader RR de la població es pot calcular utilitzant el logaritme neperià del RR (ln(RR)).

En el marc d'aquest curs, els límits superior i inferior dels intervals de confiança de les mesures d'associació seran de la forma:

$L{\acute {i}}mit~superior~=~ln(RR)+1,96+EE(ln(RR))$

$L{\acute {i}}mit~inferior~=~ln(RR)-1,96+EE(ln(RR))$

on EE(ln(RR)) és l'error típic (o estàndard) del logaritme del RR. Per no treballar amb logaritmes, es calcula l'antilogaritme:

$L{\acute {i}}mit~superior~=~RR\times e^{+1,96\times EE(ln(RR))}$

$L{\acute {i}}mit~inferior~=~RR\times e^{-1,96\times EE(ln(RR))}$

Aquestes fórmules aproximades només són aplicables si la mida de la mostra és gran.

L'estimació del error típic depèn de la mesura de freqüència utilitzada per calcular el RR (PI o TI). Utilitzant la notació de la taula 1:

• El error típic pel Risc Relatiu (RR) basat en la Probabilitat Acumulada es pot estimar:

$EE(ln(RR))={\sqrt {{\frac {\textstyle b}{\textstyle n_{1}\times a}}+{\frac {\textstyle d}{\textstyle n_{0}\times c}}}}$

• El error típic pel Risc Relatiu (RR) basat en la Taxa d'incidència es pot estimar:

$EE(ln(RR))={\sqrt {{\frac {1}{a}}+{\frac {1}{c}}}}$

Exemple

Per les dades de la taula 2, el RR basat en les probabilitats acumules era de 1,88 (amb tres xifres decimals, 1,878). El error típic del ln(RR) és:

$EE(ln(RR))={\sqrt {{\frac {\textstyle b}{\textstyle n_{1}\times a}}+{\frac {\textstyle d}{\textstyle n_{0}\times c}}}}~=~{\sqrt {{\frac {\textstyle 314}{\textstyle 362\times 48}}+{\frac {\textstyle 316}{\textstyle 340\times 24}}}}=0,238$

i els límits de l'interval de confiança del 95% del RR basat en les proporcions d'incidències són:

$L{\acute {i}}mit~superior~=~RR\times e^{+1,96\times EE(ln(RR))}~=~1,878\times e^{+1,96\times 0,238}~=~2,997$

$L{\acute {i}}mit~inferior~=~RR\times e^{-1,96\times EE(ln(RR))}~=~1,878\times e^{-1,96\times 0,238}~=~1,177$

El RR basat en les taxes d'incidències era de 1,94 (amb tres xifres decimals, 1,941). El error típic del ln(RR) és:

$EE(ln(RR))={\sqrt {{\frac {\textstyle 1}{\textstyle a}}+{\frac {\textstyle 1}{\textstyle c}}}}~=~{\sqrt {{\frac {\textstyle 1}{\textstyle 48}}+{\frac {\textstyle 1}{\textstyle 24}}}}=0,250$

i els límits de l'interval de confiança del 95% és del RR basat en la taxa són::

$L{\acute {i}}mit~superior~=~RR\times e^{+1,96\times EE(ln(RR))}~=~1,941\times e^{+1,96\times 0,250}~=~3,168$

$L{\acute {i}}mit~inferior~=~RR\times e^{-1,96\times EE(ln(RR))}~=~1,941\times e^{-1,96\times 0,250}~=~1,189$

Si no es volen fer els càlculs a mà, es poden entrar les dades a la pàgina web OpenEpi (menú Two by Two Table per el RR basat en probabilitat i Compare 2 Rates pel basat en taxes).

Comparació del RR calculat amb PI i TI

Per calcular el RR es pot utilitzar la PI o la TI. El valor del RR varia en funció de la mesura de freqüència escollida:

• Si el temps de seguiment és curt: RR basat en PI ≈ RR basat en TI.
• Si el temps de seguiment és llarg: RR basat en PI < RR basat en TI. Se suposa que la velocitat amb què la població va cap a la malaltia no varia amb el temps:
  • Al augmentar el temps de seguiment, la PI augmenta (quan més seguiment, més persones presenten la malaltia). En el límit i si la malaltia és la mort, la PI és del 100% (només cal esperar el temps suficient perquè tothom es mori). Per tant, al augmentar el temps de seguiment PI_E+ i la PI_E- tendeixen a 1 i el RR (PI_E+ / PI_E-) també tendeix a 1.
  • La TI es manté constant, sigui quin sigui el temps de seguiment: el RR basat en TI no varia al augmentar el temps de seguiment.

Conclusió: en un estudi de cohort amb un seguiment llarg, el RR basat en PI infravalora l'associació entre exposició i malaltia.

Resum

El RR és la raó de la incidència del grup exposats (E+) per la del grup no exposat (E-): $RR={\frac {\displaystyle I_{E+}}{\displaystyle I_{E-}}}$. Es pot estimar en base a la: Proporció d'incidència: $RR={\frac {\displaystyle PI_{E+}}{\displaystyle PI_{E-}}}$ Taxa d'incidència: $RR={\frac {\displaystyle TI_{E+}}{\displaystyle TI_{E-}}}$ Existeixen tres tipus de valors del RR real (i desconegut) de la població: RR= 1: IE+ = IE- RR> 1: IE+ > IE-: associació positiva entre l'exposició i la malaltia. L'exposició és un factor de risc de la malaltia (recordar que s'està comentant el valor del RR real de la població, no el d'una mostra). Si el RR calculat a partir de les dades d'una mostre és significativament superior de 1, només es podrà concloure que l'exposició és un factor de risc de la malaltia, si es descarta que aquest resultat es fruit d'un biaix o de la presència d'un factor de confusió. RR< 1: IE+ < IE-: associació negativa entre l'exposició i la malaltia: l'exposició és un Factor de Protecció. Si el RR calculat a partir de les dades d'una mostre és significativament inferior a 1, només es podrà concloure que l'exposició és un factor de protecció de la malaltia, si es descarta que aquest resultat es fruit d'un biaix o de la presència d'un factor de confusió.

Excés de Risc Relatiu (ERR)

És l'excés de risc degut a l'exposició (I_E+ - I_E-), respecte el risc de base (I_E-):

$ERR={\frac {I_{E+}-I_{E-}}{I_{E-}}}={\frac {I_{E+}}{I_{E-}}}-1=RR-1$

És una forma alternativa d'expressar el RR i, per tant, es pot estimar amb les PI o amb les TI (en aquest cas s'ha anomenat "excés de taxa relativa" ( pàg. 51)).

Oportunitat relativa

És una mesura similar al RR, però calculada amb dues oportunitats.

Amb les dades de la Taula 1, la PI entre els exposats és a / n_E+. L'oportunitat d'incidència entre els exposats (OI_E+) és la probabilitat de desenvolupar la malaltia entre els exposats (PI_E+) dividit per la probabilitat de no desenvolupar-la (1 - PI_E+):

$OI_{E+}={\frac {PI_{E+}}{1-PI_{E+}}}={\frac {\frac {\textstyle a}{\textstyle n_{E+}}}{\frac {\textstyle b}{\textstyle n_{E+}}}}={\frac {a}{b}}$

Per tant, la OI_E+ es calcula dividint els nombre de casos incidents pel de no incidents. De forma similar, pels no exposats l'oportunitat d'incidència és OI_E- = c/d.

En un estudi de cohort l'oportunitat relativa (OR) s'estima dividint l'oportunitat d'incidència en les persones exposades per l'oportunitat d'incidència en les persones no exposades. Utilitzant la notació de la Taula 1:

$OR={\frac {Oportunitat\,d'incid{\grave {e}}ncia\,en\,exposats}{Oportunitat\,d'incid{\grave {e}}ncia\,en\,no\,exposats}}={\frac {OI_{E+}}{OI_{E-}}}={\frac {\frac {\textstyle a}{\textstyle b}}{\frac {\textstyle c}{\textstyle d}}}$

L'oportunitat relativa indica quantes vegades és més gran l'oportunitat d'incidència en els exposats respecte als no exposats. Per exemple, una OR de 3 indica que l'oportunitat d'incidència en els exposats és tres vegades la dels no exposats:

$OI_{E+}=3\times OI_{E-}$

Interpretació de la OR

La mateixa que en el cas del RR. La OR real de la població (desconeguda) pot tenir bàsicament tres valors diferents:

• OR= 1: oportunitat d'incidència en els exposats = oportunitat d'incidència en no exposats: no existeix associació entre l'exposició i la malaltia.

• OR > 1: oportunitat d'incidència en exposats > oportunitat d'incidència en no exposats: associació positiva entre l'exposició i la malaltia. Si la OR calculada a partir de les dades d'una mostre és significativament superior de 1, només es podrà concloure que l'exposició és un factor de risc de la malaltia, si es descarta que aquest resultat es fruit d'un biaix o de la presència d'un factor de confusió.

• OR < 1: oportunitat d'incidència en exposats < oportunitat d'incidència en no exposats: associació negativa entre l'exposició i la malaltia: l'exposició és un Factor de Protecció. Si la OR calculada a partir de les dades d'una mostre és significativament inferior a 1, només es podrà concloure que l'exposició és un factor de protecció de la malaltia, si es descarta que aquest resultat es fruit d'un biaix o de la presència d'un factor de confusió.

Exemple de càlcul de la OR

Per les dades de la taula 2 (incidència del complicació post-operatòria major en 30 dies segons el nivell de bilirubina), l'OR val:

[3]

$OR={\frac {OI_{E+}}{OI_{E-}}}={\frac {\frac {48}{314}}{\frac {24}{316}}}={\frac {0,15}{0,076}}=2,01$

L'OI en exposats és 2,01 vegades la dels no exposats. Si no existeix cap error, el nivell de bilirubina en sèrum és un factor de risc de complicació post-quirúrgica major. El valor de l'OR (2,01) és superior al del RR trobat anteriorment (1,88, equació 2).

Càlcul de l'OR amb el "producte creuat"

Sovint la fórmula de l'oportunitat relativa es transforma en:

$OR={\frac {\displaystyle OI_{E+}}{\displaystyle OI_{E-}}}={\frac {\displaystyle {\frac {a}{b}}}{\displaystyle {\frac {c}{d}}}}={\frac {\displaystyle a\times d}{\displaystyle b\times c}}$

que s'anomena "producte creuat", ja que és el producte creuat de caselles de la taula 2x2 que resumeix els resultat d'un estudi epidemiològic (figura 1). Tanmateix, calcular l'oportunitat relativa mitjançat el producte creuat té el perill de que el resultat sigui incorrecta si les caselles no estan disposades de la forma adequada. A més a més, amb la fórmula utilitzada fins ara es dedueix fàcilment el significat de la l'oportunitat relativa: quantes vegades és més gran la oportunitat d'incidència en els exposats respecte als no exposats:

$OI_{E+}=OR\times OI_{E-}$

en canvi amb el producte creuat aquest significat queda enterbolit i la relació:

$a\times d=OR\times (b\times c)$

no és d'interpretació òbvia.

Interval de confiança del 95%

Per conèixer la precisió de l'estimació de la OR i poder rebutjar la hipòtesi que en la població la OR és d'1, és necessari calcular l'interval de confiança de la OR.

Si la mida de la mostra és gran, els límits superior i inferior de l'interval del logaritme neperià de la OR es poden estimar:

$L{\acute {i}}mit\,superior=ln(OR)+1,96+EE(ln(OR))$

$L{\acute {i}}mit\,inferior=ln(OR)-1,96+EE(ln(OR))$

on EE(ln(OR)) és l'error típic del logaritme de la OR. Per no treballar amb logaritmes, es calcula l'antilogaritme:

$OR_{S}=OR\times e^{+1,96\times EE(ln(OR))}$

$OR_{I}=OR\times e^{-1,96\times EE(ln(OR))}$

L'error típic es pot estimar (notació de la taula 1):

$EE(ln(OR))={\sqrt {{\frac {1}{a}}+{\frac {1}{b}}+{\frac {1}{c}}+{\frac {1}{d}}}}$

Exemple

Per les dades de la taula 2 (incidència de complicació post-quirúrgica important en 30 dies segons el nivell de bilirubina), l'OR era de 2,01 (amb tres decimals, 2,013). L'error típic del ln(OR) és:

$EE(ln(OR))~=~{\sqrt {{\frac {1}{a}}+{\frac {1}{b}}+{\frac {1}{c}}+{\frac {1}{d}}}}~=~{\sqrt {{\frac {1}{48}}+{\frac {1}{314}}+{\frac {1}{24}}+{\frac {1}{316}}}}~=~0,262$

i els límits de l'interval de confiança del 95% és de l'OR són::

$L{\acute {i}}mit~superior~=~OR\times e^{+1,96\times EE(ln(OR))}~=~2,013\times e^{+1,96\times 0,262}~=~3,366$

$L{\acute {i}}mit~inferior~=~OR\times e^{-1,96\times EE(ln(OR))}~=~2,013\times e^{-1,96\times 0,262}~=~1,203$

Si no es volen fer els càlculs a mà, es poden entrar les dades a la pàgina web OpenEpi (menú Two by Two Table).

Resum

La OR en un estudis de cohort és la raó de l'oportunitat d'incidència del grup exposats («E+») per la del grup no exposat («E-»): $OR={\frac {\displaystyle OI_{E+}}{\displaystyle OI_{E-}}}$. Existeixen tres tipus de valors de la OR real (i desconegut) de la població: OR = 1: OIE+ = OIE- OR > 1: OIE+ > OIE-: associació positiva entre l'exposició i la malaltia. L'exposició és un factor de risc de la malaltia. Recordar que s'està comentant el valor de la OR real de la població, no el d'una mostra. Si la OR calculada a partir de les dades d'una mostre és significativament superior de 1, només es podrà concloure que l'exposició és un factor de risc de la malaltia, si es descarta que aquest resultat es fruit d'un biaix o de la presència d'un factor de confusió. OR < 1: OIE+ < OIE-: associació negativa entre l'exposició i la malaltia: l'exposició és un Factor de Protecció. Si la OR calculada a partir de les dades d'una mostre és significativament inferior a 1, només es podrà concloure que l'exposició és un factor de protecció de la malaltia, si es descarta que aquest resultat es fruit d'un biaix o de la presència d'un factor de confusió. Si el risc de la malaltia és baix, numèricament la OR és molt similar al RR.

Estudis de casos i controls

Taula 7: Resum dels resultats d'un estudi epidemiològic.

	Malalt
	Sí	No	Total
Exposats	a	b	nE+ = a + b
No exposats	c	d	nE- = c + d
Total	nM+ = a + c	nM- = b + d	N= a + b+ c + d

Casos i controls no aparellats

En resum, en un estudi de casos i controls es selecciona un grup de malalts (casos) i un grup similar sense la malaltia (controls) i es determinen els antecedents d'exposició per a cada subjecte. No es poden calcular incidències. A l'haver seleccionat casos i controls (en lloc d'exposats i no exposats), no es pot saber quants dels exposats i dels no exposats desenvolupen la malaltia. Per tant, tampoc pot calcular-se el RR de forma directa. Si que es pot calcular la proporció de casos i controls que van estar exposats. Nogensmenys, en lloc d'utilitzar proporcions com a mesures de freqüència de l'exposició, s'utilitzaran oportunitats.

Utilitzant la notació de la Taula 7, l'OR s'estima dividint la oportunitat d'exposició dels casos (OE_Ca) per la dels controls (OE_Co):

$OR={\frac {Oportunitat\,que\,els\,casos\,hagin\,estat\,exposats}{Oportunitat\,que\,els\,controls\,hagin\,estat\,exposats}}={\frac {OE_{Ca}}{OE_{Co}}}={\frac {\frac {a}{c}}{\frac {b}{d}}}$

Informa de quantes vegades és més gran l'oportunitat d'exposició en els casos respecte a la dels controls. P. ex., si l'OR és de 2,5, vol dir que l'oportunitat d'exposició en els casos (OE_Ca) és 2,5 vegades la dels controls (OE_Co):

$OE_{Ca}=2,5\times OE_{Co}$

La interpretació de l'OR d'un estudi de casos i controls és la mateixa que la d'un estudi de cohorts (assumint que no existeixen errors en l'estudi): si l'OR=1 no existeix associació; si OR>1, l'exposició està associada a la malaltia; si l'OR<1, l'exposició protegeix de la malaltia.

L'interval del confiança del 95% de l'oportunitat relativa s'estima de la mateixa manera que per l'OR d'un estudi de cohort.

Taula 8. Associació entre exposició al tricloroetilè i carcinoma de cèl·lules renals[VSBT+98].

	Casos	Controls
Exposats	19	7
No exposats	39	77
Total	58	84
OE	19/39 = 0,487	7/77=0,091
OE: Oportunitat d'exposició.

Exemple

Estudi sobre l'associació entre exposició al tricloroetilè (C₂HCl₃) i carcinoma de cèl·lules renals.

• Malaltia: Carcinoma de cèl·lules renals:
  • Casos: 58 malalts nefrectomitzats per càncer de cèl·lules renals en un hospital en 4 anys.
  • Controls: Tots els malalts ingressats per accidents en tres altres hospitals de la zona.
• Exposició: Exposició laboral al tricloroetilè.

Els resultats es presenten a la taula 8. L'oportunitat relativa és:

$OR={\frac {OE_{Ca}}{OE_{Co}}}={\frac {\frac {\textstyle 19}{\textstyle 39}}{\frac {\textstyle 7}{\textstyle 77}}}={\frac {\textstyle 0,487}{\textstyle 0,091}}=5,36$

L'OE en els casos és 5,36 vegades la dels controls (OE_Ca = 5,36 × OE_Co). Si no existís cap error (aleatori, biaix o factor de confusió), es conclouria que l'exposició al tricloroetilè és un factor de risc per aquest tipus de càncer.

L'error típic del ln(OR) és:

$EE(ln(OR))~=~{\sqrt {{\frac {1}{a}}+{\frac {1}{b}}+{\frac {1}{c}}+{\frac {1}{d}}}}~=~{\sqrt {{\frac {1}{19}}+{\frac {1}{7}}+{\frac {1}{39}}+{\frac {1}{77}}}}~=~0,484$

i els límits de l'interval de confiança del 95% és de l'OR són::

$L{\acute {i}}mit~superior~=~OR\times e^{+1,96\times EE(ln(OR))}~=~5,359\times e^{+1,96\times 0,484}~=~13,83$

$L{\acute {i}}mit~inferior~=~OR\times e^{-1,96\times EE(ln(OR))}~=~5,359\times e^{-1,96\times 0,484}~=~2,076$

Si no es volen fer els càlculs a mà, es poden entrar les dades a la pàgina web OpenEpi (menú Two by Two Table).

Resum

La OR en un estudis de casos i controls amb dades independents és la raó de l'oportunitat d'exposició dels casos («Ca») per la dels controls («Co»): $OR={\frac {\displaystyle OE_{Ca}}{\displaystyle OE_{Co}}}$. Existeixen tres tipus de valors de la OR real (i desconegut) de la població: OR = 1: OECa = OECo OR > 1: OECa > OECo: associació positiva entre l'exposició i la malaltia. L'exposició és un factor de risc de la malaltia. Recordar que s'està comentant el valor de la OR real de la població, no el d'una mostra. Si la OR calculada a partir de les dades d'una mostre és significativament superior de 1, només es podrà concloure que l'exposició és un factor de risc de la malaltia, si es descarta que aquest resultat es fruit d'un biaix o de la presència d'un factor de confusió. OR < 1: OECa < OECo: associació negativa entre l'exposició i la malaltia: l'exposició és un Factor de Protecció. Si la OR calculada a partir de les dades d'una mostre és significativament inferior a 1, només es podrà concloure que l'exposició és un factor de protecció de la malaltia, si es descarta que aquest resultat es fruit d'un biaix o de la presència d'un factor de confusió.

Relació entre l'OR en estudis de cohorts i de casos i controls

Taula 9a: L'oportunitat relativa en un estudi de cohorts

	Malalt
	Sí	No	OR
Exposats	a	b	${\frac {a/b}{c/d}}={\frac {ad}{bc}}$
No exposats	c	d

Taula 9b: L'oportunitat relativa en un estudi de casos i controls

	Malalt
	Sí	No	OR
Exposats	a	b	${\frac {a/c}{b/d}}={\frac {ad}{bc}}$
No exposats	c	d

L'OR d'un estudi de casos i controls indica quantes vegades és més elevada l'oportunitat d'exposició en els casos respecte als controls. De fet, el que interessa no són els antecedents d'exposició, sinó conèixer que succeeix en els exposats respecte als no exposats (l'OR d'incidència).

Com pot observar-se a la Taula 9a i 9b, l'OR d'incidència (estudi de cohorts) és numèricament idèntica a l'OR d'exposició (estudi de casos i controls). Per tant, només existeix una OR que pot estimar-se mitjançant un estudi de cohorts o un de casos i controls [COR51]

Per determinar quantes vegades és més gran l'oportunitat d'incidència en els exposats respecte als no exposats, no cal seleccionar exposats i no exposats i seguir-los durant un temps més o menys llarg. Pot ser suficient seleccionar malalts i no malalts i determinar llurs antecedents d'exposició (s'estalvien uns quants anys de seguiment). És per això, que s'utilitzen tant els estudis de casos i controls. Si l'interès és només conèixer la força de l'associació entre una exposició i una malaltia, un estudi d'aquest tipus ben realitzat proporciona els mateixos resultats que un estudi de cohorts i amb menys temps.

L'OR en els estudis de casos i controls per estimar el RR

En un estudi de casos i controls només pot calcular-se, com a mesura d'associació, l'OR. Però és més fàcil d'entendre un RR que una OR. Per tant, freqüentment es vol interpretar una OR com un risc relatiu. Quan pot utilitzar-se una OR calculada en un estudi de casos i controls com un RR? Quan el risc de malaltia és baix (aproximadament ≤ 5% pàg. 93)

Segons com es seleccionin els controls, l'oportunitat relativa calculada en un estudi de casos i controls estimarà el risc relatiu malgrat que els risc de malaltia no sigui baix ( pàg. 95-97), però això no ho es considerarà aquí.

Casos i controls aparellats

Taula 10: Taula 2x2 que esquematitza els resultats d'un estudi de casos i controls aparellats.

		Control
		Exposat (E+)	No exposat (E-)
Cas	Exposat (E+)	a	b	$OR={\frac {\textstyle b}{\textstyle c}}$
	No exposat (E-)	c	d

En aquests estudis, per a cada cas, es seleccionen un o més controls idèntics al cas en relació a alguns factors de risc de la malaltia. P. ex., si el cas és un home de 40-44 anys, es seleccionarà un control home de 40-44 anys. El control s'ha aparellat per sexe i edat.

Els resultats no s'analitzen a nivell individual, sinó a nivell de parelles. Si l'exposició només pren dos valors (exposat i no exposat) i per cada cas només s'ha seleccionat un control (la raó entre controls per cas és 1:1), poden existir quatre tipus de parelles (Taula 10):

• Parelles concordants:
  • Ambdós, cas i control, van estar-hi exposats: (a).
  • Ni el cas ni el control van estar-hi exposats: (d).
• Parelles discordants:
  • El cas va estar-hi exposat i el control no: (b).
  • El cas no va estar-hi exposat i el control sí: (c).

Per tant a la Taula 10 els números de cada cel·la representen parelles de cas i control i no subjectes individuals. El càlcul de l'OR es realitza en base a les parelles discordants (b i c). Les parelles concordants (a i d) no aporten cap informació sobre com els casos i els controls difereixen sobre llur història anterior d'exposició.

En un estudi de casos y controls aparellat en el que per cada cas hi ha un sol control, l'estimació del l'OR és la raó del nombre de parelles discordants, és a dir, el nombre de parelles en que el cas havia estat exposat i el control no (casella b de la taula 2×2) per el nombre de parelles en que el control havia estat exposat i el cas no (casella c de la taula 2×2): $OR={\frac {b}{c}}$.

Taula 11: Resultats d'un estudi de casos i controls aparellats sobre la relació de l'ús del fàrmac reserpina i càncer de mama. De citat per .

		Control
		Us de reserpina (E+)	No us de reserpina (E-)
Cas	Us de reserpina (E+)	8	45
	No us de reserpina (E-)	23	362

Exemple

En un controvertit estudi es va avaluar l'associació entre us del fàrmac reserpina i càncer de mama, mitjançant un estudi de casos i controls aparellat . Tant els casos com els controls eren dones operades en una hospital. Com a casos es van seleccionar dones recentment diagnosticades de càncer de mama i intervengudes a l'hospital. Per cada cas es va seleccionar una dona de la mateixa edat que el cas i intervinguda el mateix any en el mateix hospital per una alguna malaltia benigna (no càncer).

Els resultats es presenten a la taula 11. De les 438 (8+45+23+362) parelles analitzades, en 45 el cas (la dona amb càncer) prenia reserpina i el control (la dona sense càncer) no i en 23 parelles, el cas no en prenia però el control sí. Per tant, l'oportunitat relativa era:

$OR={\frac {\textstyle 45}{\textstyle 23}}=1,96$

És a dir, per cada parella en que el cas no prenia reserpina, però el control sí n'hi havia casi 2 en que el cas si que en prenia, però el control, no.

L'estudi va ser molt controvertit, ja que els criteris d'inclusió eren diferents pels casos que pels controls, el que va provocar un biaix de selecció que podia explicar aquesta associació entre l'ús de reserpina i el càncer de mama.

Resum
L'OR per a dades aparellades és la raó del nombre de parelles discordants: $OR={\frac {b}{c}}$.

Estudis transversals

Poden estimar-se dues mesures d'associació: la prevalença relativa (PR) i l'oportunitat relativa (OR).

Prevalença relativa (PR)

Raó de la prevalença del grup exposat (P_E+) i la prevalença del no exposat (P_E-) (notació taula 7):

$PR={\frac {P_{E+}}{P_{E-}}}={\frac {\frac {\textstyle a}{\textstyle a+b}}{\frac {\textstyle c}{\textstyle c+d}}}$

indica quantes vegades és més gran la prevalença en el grup d'exposats respecte al grup de no exposats. Al ser la prevalença una proporció igual que la proporció d'incidència, totes les propietats del RR basat en la proporció d'incidència s'apliquen a la PR.

Oportunitat relativa (OR)

Els estudis transversals poden ser considerats com una forma especial d'estudi de casos i controls, en què els casos són els subjectes de la mostra que presenten la malaltia d'interès i els controls són els subjectes que no la presenten. Sota aquest punt de vista, es pot calcular una OR basada en l'oportunitat d'exposició en els casos o malalts (OE_M+) i la dels controls o no malalts (OE_M-) (si s'assumeix que els dos grups són similars) (notació taula 7):

$OR={\frac {\textstyle OE_{M+}}{\textstyle OE_{M-}}}={\frac {\frac {a}{c}}{\frac {b}{d}}}$

Aquesta mesura té les mateixes propietats que les descrites per a l'oportunitat relativa dels estudis de casos i controls.

Taula 11: Associació entre tenir animals domèstics en el moment de la realització de l'enquesta i símptomes d'asma .

		Asmàtics
		Sí	No	Total	Prevalença
Tenen animals domèstics	Sí	72	2.042	2.114	${\frac {\textstyle 72}{\textstyle 2.114}}=0,034$
	No	59	1.108	1.167	${\frac {\textstyle 59}{\textstyle 1.167}}=0,051$
	OE	${\frac {72}{59}}=1,22$	${\frac {2.042}{1.108}}=1,84$
OE: Oportunitat d'exposició.

Exemple

Estudi sobre la relació entre tenir animals domèstics i asma en 3.344 nens de 6 a 12 anys holandesos [BGH92]. Les mesures d'associació que es poden calcular són (taula 11):

• PR = 0,67: La prevalença d'asma si es tenen animals domèstics és 0,67 vegades la dels que no tenen animals (o un 33% inferior: (0,67-1)\times100=-33\%). És a dir, si l'estudi no tingués cap error, tenir animals domèstics protegeix de que els nens pateixin asma.

• OR = 0,66: L'oportunitat de malaltia si es tenen animals domèstics és 0,66 vegades la dels que no tenen animals domèstics (o un 34% inferior: (0,66-1)\times100=-34\%).

Aquesta conclusió és errònia, ja que el que es considera la «causa» de la malaltia (tenir o no tenir animals) és en realitat la conseqüència de la malaltia (si una família té un nen asmàtic és més probable que deixi de tenir animals domèstics que si no té cap nen asmàtic). És el problema de considerar l'exposició i la malaltia en el mateix moment en el temps. La relació s'hauria de cercar amb els antecedents de tenir animals.

Resum

En els estudis transversals, es poden estimar dos mesures d'associació, la prevalença relativa i l'oportunitat de prevalença: $PR={\frac {P_{E+}}{P_{E-}}}={\frac {\frac {\textstyle a}{\textstyle a+b}}{\frac {\textstyle c}{\textstyle c+d}}}$ La PR te totes les propietats del RR basat en la proporció d'incidència. $OR={\frac {\textstyle OE_{M+}}{\textstyle OE_{M-}}}={\frac {\frac {a}{c}}{\frac {b}{d}}}$ Aquesta OR té les mateixes propietats que les descrites per a l'oportunitat relativa dels estudis de casos i controls.

Apèndix

Increment Absolut i Increment Relatiu

Bàsicament existeixen dues formes d'avaluar la diferència entre dos números, l'increment absolut i el relatiu. Si l'Índex de Preus (IPC) augmenta en un any de 134 a 137 euros, aquest increment s'expressa normalment en forma d'increment relatiu o percentual:

$Increment\,Percentual\,(\bigtriangleup \%)={\frac {IPC_{1}-IPC_{0}}{IPC_{0}}}\times 100=$

$={\frac {137-134}{134}}\times 100=0,022\times 100=2,2\%$

Aquesta és la manera com es presenten les dades d'inflació. L'increment absolut és:

$IPC_{1}-IPC_{0}=137-134=3$

Aquesta mesura és menys útil, ja que també valdria 3 si l'IPC augmentés de 5 a 8. I en aquest cas, les conseqüències per a les nostres butxaques són molt pitjors. Això es reflecteix en l'increment percentual, que és del 60% (i no de 2,2%, com en el cas anterior).

L'equació del increment percentual pot reescriure's:

$\bigtriangleup \%={\frac {IPC_{1}-IPC_{0}}{IPC_{0}}}\times 100=\left({\frac {IPC_{1}}{IPC_{0}}}-{\frac {IPC_{0}}{IPC_{0}}}\right)\times 100=\left({\frac {IPC_{1}}{IPC_{0}}}-1\right)\times 100$

L'increment també es podria expressar simplement amb el quocient $IPC_{\textrm {1}}/IPC_{\textrm {0}}$ o increment relatiu, que expressa quantes vegades és més gran (o més petit) l'IPC de l'any considerat respecte de l'any anterior:

$Increment\,Relatiu={\frac {IPC_{1}}{IPC_{0}}}={\frac {137}{134}}=1,022$

És a dir, l'IPC és 1,02 vegades el de l'any anterior. Aquesta última forma és la que sol utilitzar-se en epidemiologia per comparar mesures de freqüència, encara que també s'utilitza l'increment percentual.

De les dos equacions anterior es dedueix que si a aquest increment relatiu se li resta u i es multiplica per 100, s'obté l'increment percentual:

$\left({\frac {IPC_{1}}{IPC_{0}}}-1\right)\times 100=\bigtriangleup \%$

Per l'increment relatiu de 1,002 de l'exemple, es tindria $(1,022-1)\times 100=2,2\%$, el mateix resultat que l'increment percentual calculat en la primera equació.

Si en lloc de IPC tenim incidències i Risc relatiu, l'increment de la incidència en exposats respecte a la del grup dels no exposats, també pot expressar-se com un increment percentual (Δ%):

$\bigtriangleup \%={\frac {I_{1}-I_{0}}{I_{0}}}\times 100=\left({\frac {I_{1}}{I_{0}}}-1\right)\times 100=(RR-1)\times 100$

Aquesta equació permet transformar l'RR en increments percentuals (simplement se li resta 1 i es multiplica el resultat per 100). Els riscos relatius entre 1.0 i 2.0 s'expressen millor com a Δ% (p. ex. el risc en els exposats és un 45% més alt; en lloc de dir, que el risc relatiu és d'1,45).

Errors més freqüents

Els errors més freqüents que comenten els estudiants són:

• Estimar un RR es un estudis de casos y controls.
• Utilitzar al fórmula del producte creuat per estimar la OR en un estudi de casos y controls quan la casella superior esquerra no són els casos exposats.
• Per estimar la desviació típica del logaritme d'una mesura d'associació, utilitzar la fórmula incorrecte. Per exemple:
  • En un estudi amb dades independents, utilitzar la fórmula per dades aparellades.
  • Per una TI, utilitzar la fórmula de la desviació típica de la PI.
• Concloure que una exposició és un factor de risc o que existeix una relació causal entre l'exposició i la malaltia pel fet que existeixi una associació estadística entre l'exposició i la malaltia, quan aquesta associació podria ser deguda a la presència d'algun biaix o d'alguna tercera variable que actuï com un factor de confusió.